De exacte oorzaak van acute gedissemineerde encefalomyelitis (ADEM) is onbekend, maar er wordt aangenomen dat het een auto-immuunreactie is die optreedt na een virale of bacteriële infectie, waarbij het immuunsysteem van het lichaam de eigen hersen- en ruggenmergweefsels aanvalt.

Veel voorkomende triggers van ADEM zijn onder meer virale infecties zoals mazelen, bof, rubella, waterpokken, Epstein-Barr-virus, influenza, COVID-19, evenals Mycoplasma pneumoniae en andere bacteriële infecties. Het volgen van bepaalde vaccinaties wordt ook als een ander triggermechanisme geïmpliceerd, hoewel dit risico uiterst zeldzaam is.