Epidemiologische onderzoeken zijn observationeel van aard, wat betekent dat de onderzoeker geen controle heeft over de blootstelling van de deelnemers aan de risicofactor. Dit kan leiden tot verwarrende variabelen; dit zijn factoren die de uitkomst van het onderzoek beïnvloeden, maar waarmee geen rekening wordt gehouden in de onderzoeksopzet. Een onderzoek dat bijvoorbeeld naar de relatie tussen roken en longkanker kijkt, kan worden vertroebeld door andere factoren, zoals leeftijd, geslacht en sociaal-economische status. Deze factoren kunnen mogelijk het risico op longkanker beïnvloeden en het moeilijk maken om het werkelijke effect van roken te bepalen.

Een andere zwakte van epidemiologisch onderzoek is dat het moeilijk is om alle mogelijke vooroordelen onder controle te houden. Er kan sprake zijn van bias wanneer het onderzoeksontwerp of het gegevensverzamelingsproces de ene uitkomst bevoordeelt boven de andere. Een onderzoek dat zich baseert op zelfgerapporteerde gegevens kan bijvoorbeeld vertekend zijn als het waarschijnlijker is dat deelnemers bepaalde gedragingen of symptomen melden dan andere.

Ten slotte kunnen epidemiologische onderzoeken tijdrovend en duur zijn om uit te voeren. Dit kan het aantal onderzoeken dat kan worden gedaan beperken en het moeilijk maken om zeldzame ziekten of aandoeningen te bestuderen.