De Zwarte Dood werd voornamelijk overgedragen via de beten van geïnfecteerde vlooien die op zwarte ratten leefden. Deze ratten zijn waarschijnlijk afkomstig uit Centraal-Azië en verspreidden zich langs handelsroutes naar het westen, om tegen het midden van de 13e eeuw Europa te bereiken. Overdracht kan ook plaatsvinden als een geïnfecteerde vlo een mens beet of als de lichaamsvloeistoffen van een geïnfecteerde persoon, zoals bloed of slijm, in contact kwamen met een open wond bij een andere persoon. In deze gevallen stond de pest bekend als "longpest" en kon deze zich van persoon tot persoon verspreiden zonder tussenkomst van vlooien. Bovendien kan overdracht, hoewel zeldzaam, ook plaatsvinden via de directe omgang met geïnfecteerde dieren of hun karkassen.