De meest voorkomende oorzaak van het Cri du Chat-syndroom is een verwijdering of verlies van genetisch materiaal van de korte arm van chromosoom 5 (5p). Deze deletie kan spontaan plaatsvinden of als gevolg van een chromosomale translocatie. Bij spontane deletie gaat het genetische materiaal verloren tijdens de celdeling. Bij translocatie wordt het genetische materiaal van chromosoom 5 overgebracht naar een ander chromosoom, waardoor er genetisch materiaal van chromosoom 5 verloren gaat.

De omvang van de deletie kan variëren, en grotere deleties worden in verband gebracht met ernstigere symptomen van het Cri du Chat-syndroom. De verwijdering kan ook verschillende genen beïnvloeden, wat tot verschillende symptomen kan leiden. Naast de deletie kunnen ook andere chromosomale afwijkingen, zoals duplicaties of inversies, het Cri du Chat-syndroom veroorzaken. Deze afwijkingen komen veel minder vaak voor dan de verwijdering.