Het Rett-syndroom komt niet alleen bij meisjes voor. De diagnose wordt echter overwegend gesteld bij meisjes, met een verhouding van ongeveer 1 op de 10.000 vrouwelijke geboorten vergeleken met 1 op de 500.000 mannelijke geboorten. De reden voor deze gendervooroordelen houdt verband met de genetica van de aandoening.

Het Rett-syndroom wordt veroorzaakt door mutaties in het MECP2-gen, dat zich op het X-chromosoom bevindt. Vrouwtjes hebben twee X-chromosomen, terwijl mannen één X-chromosoom en één Y-chromosoom hebben. Dit betekent dat vrouwtjes een "reservekopie" van het MECP2-gen hebben voor het geval één kopie muteert. Mannen daarentegen hebben deze back-up niet, dus een enkele mutatie in het MECP2-gen kan tot het Rett-syndroom leiden.

Naast de gendervooroordelen vertoont het Rett-syndroom ook variabele expressiviteit, wat betekent dat de ernst van de symptomen sterk kan variëren, zelfs bij individuen met dezelfde mutatie. Aangenomen wordt dat deze variabiliteit te wijten is aan een combinatie van genetische en omgevingsfactoren.