Gentherapie is veelbelovend bij de behandeling van erfelijke retinale dystrofieën (IRD's), een groep genetische aandoeningen die verlies van gezichtsvermogen en blindheid veroorzaken door beschadiging van het netvlies, het lichtgevoelige weefsel aan de achterkant van het oog.

IRD's worden veroorzaakt door mutaties in verschillende genen die een essentiële rol spelen in de structuur en functie van het netvlies. Gentherapie heeft tot doel deze genetische defecten te corrigeren door functionele kopieën van de gemuteerde genen in de aangetaste cellen te introduceren, waardoor hun normale functie wordt hersteld.

Benaderingen van gentherapie voor IRD's:

1. Virale vector-gemedieerde genafgifte:

- Deze methode maakt gebruik van gemodificeerde virussen, zoals adeno-geassocieerde virussen (AAV's), om therapeutische genen aan retinale cellen af ​​te leveren. AAV's zijn niet-pathogeen en hebben een laag risico om immuunreacties te veroorzaken.

- De AAV-vectoren dragen de functionele kopie van het gemuteerde gen onder controle van geschikte regulerende elementen.

- Na injectie in het oog infecteren de AAV's de cellen van het netvlies en leveren ze het therapeutische gen af. De cellen beginnen dan met het produceren van het functionele eiwit, dat het defecte eiwit kan compenseren dat door de mutatie wordt veroorzaakt.

Voorbeelden:

- Luxturna (voretigene neparvovec):Goedgekeurd voor de behandeling van congenitale amaurose (LCA) van Leber, veroorzaakt door mutaties in het RPE65-gen.

- Zolgensma (onasemnogene abeparvovec):Goedgekeurd voor de behandeling van spinale musculaire atrofie (SMA), een erfelijke neuromusculaire aandoening. Dit voorbeeld demonstreert het potentieel van op AAV gebaseerde gentherapie voor de behandeling van andere genetische ziekten.

2. Niet-virale vector-gemedieerde genafgifte:

- Sommige benaderingen van gentherapie maken gebruik van niet-virale vectoren, zoals nanodeeltjes, om therapeutische genen aan retinale cellen af ​​te geven.

- Nanodeeltjes kunnen worden ontworpen om de therapeutische DNA- of RNA-moleculen te dragen en te beschermen. Ze kunnen in het oog worden geïnjecteerd of plaatselijk worden aangebracht.

- Niet-virale vectoren kunnen voordelen hebben op het gebied van veiligheid en verminderde immuunresponsen vergeleken met virale vectoren. Hun efficiëntie bij het afleveren van genen aan retinale cellen kan echter lager zijn.

Voorbeelden:

- GS030 (rAAV2-choroideremia):een kandidaat voor gentherapie in klinische onderzoeken voor de behandeling van choroideremia, een X-gebonden IRD veroorzaakt door mutaties in het CHM-gen.

3. In vivo genoombewerking:

- Deze aanpak omvat het gebruik van hulpmiddelen voor het bewerken van genen, zoals CRISPR-Cas9, om het gemuteerde gen in de netvliescellen rechtstreeks te bewerken.

- CRISPR-Cas9 kan worden gebruikt om het DNA op de specifieke locatie van de mutatie te knippen, waardoor het inbrengen, verwijderen of corrigeren van het genetische defect mogelijk wordt.

- In vivo genoombewerking heeft het potentieel om een ​​permanente correctie van de genetische mutatie te bewerkstelligen. Het bevindt zich echter nog in de beginfase van de ontwikkeling en wordt geconfronteerd met uitdagingen op het gebied van veiligheid en precisie.

Uitdagingen bij gentherapie voor IRD's:

- Levering van therapeutische genen aan specifieke retinale celtypen

- Zorgen voor langdurige expressie van het therapeutische gen

- Minimaliseren van de immuunreacties op de gentherapievectoren

- Het aanpakken van de genetische diversiteit van IRD's, aangezien verschillende mutaties vergelijkbare aandoeningen kunnen veroorzaken

- Waarborgen van de veiligheid en werkzaamheid van gentherapiebenaderingen

Ondanks deze uitdagingen houdt gentherapie een enorme belofte in voor de behandeling van IRD's en het herstellen van het gezichtsvermogen bij personen met deze genetische aandoeningen. Lopend onderzoek en klinische onderzoeken zijn bedoeld om deze uitdagingen te overwinnen en van gentherapie in de toekomst een haalbare behandelingsoptie voor IRD's te maken.