Koepokkenantilichamen boden kruisbescherming tegen pokken omdat zowel koepokken als pokken worden veroorzaakt door virussen die tot dezelfde familie behoren, Poxviridae. De virussen delen vergelijkbare antigenen, vooral op hun buitenste oppervlakte-eiwitten. Wanneer iemand besmet is met koepokken, produceert zijn immuunsysteem antilichamen die deze gedeelde antigenen herkennen en eraan binden.

Wanneer een persoon die tegen koepokken is gevaccineerd, later wordt blootgesteld aan het pokkenvirus, kan zijn immuunsysteem snel vergelijkbare antigenen op het pokkenvirus herkennen. De antilichamen die tegen koepokken worden geproduceerd, kunnen zich aan het pokkenvirus binden, waardoor de besmettelijkheid ervan wordt geneutraliseerd en wordt voorkomen dat het een infectie veroorzaakt. Deze kruisbescherming vormt de basis voor de effectiviteit van het koepokkenvaccin bij het voorkomen van pokken.

Edward Jenner, een Engelse arts, merkte op dat melkmeisjes die waren blootgesteld aan koepokken, een milde ziekte die zweren aan de handen veroorzaakt, immuun leken te zijn voor pokken. Hij veronderstelde dat blootstelling aan koepokken beschermde tegen pokken en voerde in 1796 een experiment uit waarbij hij opzettelijk een jonge jongen met koepokken besmette en hem later aan de pokken blootstelde. De jongen ontwikkelde geen pokken, wat aantoont dat vaccinatie tegen koepokken immuniteit tegen pokken zou kunnen bieden.

Deze ontdekking leidde tot de ontwikkeling van het pokkenvaccin, dat op grote schaal werd gebruikt en succesvol was in het uitroeien van pokken in de wereld. De uitroeiing van pokken wordt beschouwd als een van de grootste successen in de geschiedenis van de volksgezondheid.