De Grote Pest, ook bekend als de Zwarte Dood, verspreidde zich voornamelijk via de beten van geïnfecteerde vlooien die werden gedragen door zwarte ratten (Rattus rattus ). Deze ratten kwamen veel voor op handelsschepen en in havensteden, wat de snelle verspreiding van de ziekte langs handelsroutes mogelijk maakte. Bij het aan boord gaan van schepen en het vaststellen van plagen, konden de geïnfecteerde vlooien Yersinia pestis, de veroorzaker van de pest, overbrengen op zowel ratten als mensen.

Wanneer een geïnfecteerde vlo een mens beet, kwamen de bacteriën de huid binnen en reisden door het lymfestelsel om nabijgelegen lymfeklieren te bereiken, wat meestal builen of pijnlijke zwellingen in de lies, oksels of nek veroorzaakte. In ernstige gevallen kwam de infectie in de bloedbaan terecht via een aangetast lymfestelsel en ontwikkelde zich tot de septische vorm van de pest; Als de longen geïnfecteerd raken, kan dit leiden tot longpest en via de lucht tussen mensen worden overgedragen.

Dit proces heeft bijgedragen aan de wijdverbreide overdracht en verwoestende impact van de ziekte tijdens de eerste en daaropvolgende pandemieën in de middeleeuwse wereld vanaf het midden van de 14e eeuw. Handel en reizen, vooral via havens van grote handelssteden, droegen verder bij aan de verspreiding van de ziekte over grote afstanden en vergemakkelijkten het contact met de vectoren en bronnen van infectie.