De behandeling van miltomegalie hangt af van de onderliggende oorzaak. In sommige gevallen is geen behandeling nodig als de miltomegalie mild is en geen symptomen veroorzaakt.

1) In gevallen waarin de miltomegalie wordt veroorzaakt door een infectie, zoals malaria of mononucleosis, zal de behandeling zich richten op het behandelen van de infectie.

2) Als de miltomegalie wordt veroorzaakt door cirrose of een andere leverziekte, zal de behandeling zich richten op het beheersen van de leverziekte.

3) In gevallen van leukemie of lymfoom kan chemotherapie of bestraling noodzakelijk zijn.

4) In sommige gevallen kan een operatie om de milt te verwijderen (splenectomie) noodzakelijk zijn, bijvoorbeeld wanneer de milt ernstig vergroot is of complicaties veroorzaakt, zoals pijn of bloeding.