In gebieden waar malaria een belangrijke doodsoorzaak is, hebben individuen die drager zijn van de sikkelceleigenschap (heterozygoot voor het sikkelcelgen) een heterozygoot voordeel. Dit betekent dat ze een selectief voordeel hebben ten opzichte van individuen die de eigenschap niet dragen.

Malaria is een parasitaire infectie die wordt overgedragen door de beet van een geïnfecteerde vrouwelijke Anopheles-mug. De parasiet, Plasmodium falciparum, komt in de bloedbaan terecht en infecteert de rode bloedcellen. Bij personen met een sikkelcelziekte maakt de abnormale vorm van hun rode bloedcellen het voor de malariaparasiet moeilijker om binnen te dringen en zich daarin voort te planten. Als gevolg hiervan hebben personen met een sikkelcelziekte minder kans op het ontwikkelen van ernstige malaria en hebben ze een grotere kans om te overleven.

Het heterozygote voordeel van sikkelcelziekte is vooral uitgesproken in gebieden waar malaria veel voorkomt en waar de malariaparasiet bijzonder virulent is. In deze gebieden kunnen personen met een sikkelcelkenmerk een aanzienlijk lager risico lopen op overlijden door malaria vergeleken met personen die de eigenschap niet dragen.

Het heterozygote voordeel van sikkelceleigenschap is een voorbeeld van hoe natuurlijke selectie op een populatie kan inwerken. In dit geval is de selectieve druk de aanwezigheid van een dodelijke ziekte:malaria. Individuen die drager zijn van de sikkelceleigenschap hebben een betere kans om in deze omgeving te overleven en zich voort te planten, en als gevolg daarvan neemt de frequentie van het sikkelcelgen in de populatie in de loop van de tijd toe.