Er is geen definitief antwoord op deze vraag, aangezien auto-immuunziekten al eeuwenlang worden beschreven, maar pas in het begin van de 20e eeuw consequent als een aparte categorie werden erkend.

Een van de vroegste mogelijke meldingen van een auto-immuunziekte zou het Bijbelse verhaal kunnen zijn van Naomi, die lijkt te hebben geleden aan het syndroom van Sjögren. Het syndroom van Sjögren is een chronische auto-immuunziekte die de exocriene klieren aantast en een droge mond en droge ogen veroorzaakt. In het boek Ruth klaagt Naomi dat haar "ogen dof zijn en ik niet kan zien" (Ruth 1:14), een mogelijk symptoom van het syndroom van Sjögren. Andere bijbelse verwijzingen, waaronder die welke lepra beschrijven, zouden mogelijk kunnen verwijzen naar auto-immuunziekten, maar deze interpretaties zijn puur speculatief.

In 1555 schreef de beroemde arts Paracelsus over een aandoening die ‘tarantisme’ werd genoemd en die werd gekenmerkt door een snelle hartslag, kortademigheid en onwillekeurige bewegingen, vermoedelijk veroorzaakt door de beet van een tarantula. Tegenwoordig wordt aangenomen dat tarantisme een psychogene ziekte is, mogelijk gerelateerd aan een auto-immuunziekte.

In de 18e en 19e eeuw rapporteerden verschillende artsen gevallen van personen met symptomen die leken op auto-immuunziekten, zoals reumatoïde artritis, systemische lupus erythematosus en de ziekte van Graves. Het duurde echter tot de 20e eeuw voordat deze aandoeningen werden erkend en gecategoriseerd als auto-immuunziekten.

Een van de sleutelfiguren in de geschiedenis van auto-immuniteit was de Russische immunoloog Ilya Mechnikov, die in 1900 de theorie van ‘horror autotoxicus’ voorstelde. Deze theorie suggereerde dat het immuunsysteem normaal gesproken vreemde indringers herkent en aanvalt, maar onder bepaalde omstandigheden kan het vallen per ongeluk de eigen weefsels van het lichaam aan, wat leidt tot auto-immuunziekten.

In 1956 werd de term ‘auto-immuniteit’ bedacht door de Britse immunoloog Ernest Witebsky. Witebsky definieerde auto-immuniteit als ‘de toestand waarin een organisme schadelijke antilichamen tegen zijn eigen weefsels produceert’. Deze definitie hielp het concept van auto-immuunziekten als een afzonderlijke groep aandoeningen te versterken.

In de jaren daarna is het onderzoek naar auto-immuniteit dramatisch uitgebreid, wat heeft geleid tot de identificatie van talrijke auto-immuunziekten en de ontwikkeling van therapieën om deze te beheersen en te behandelen.