De Spaanse griep trof vooral de cellen van het ademhalingssysteem, namelijk de cellen langs de luchtwegen en de longen. Het virus dat verantwoordelijk is voor de pandemie, bekend als het influenzavirus, heeft een bijzondere affiniteit voor cellen in de luchtpijp, de bronchiën en de longblaasjes. Eenmaal in deze cellen vermenigvuldigt het virus zich snel en veroorzaakt ontstekingen en schade, wat leidt tot de symptomen die kenmerkend zijn voor de Spaanse griep, zoals koorts, hoesten, kortademigheid en in ernstige gevallen longontsteking.

Het Spaanse griepvirus richt zich specifiek op type II-pneumocyten, die belangrijk zijn voor de productie van oppervlakteactieve stoffen, een stof die ervoor zorgt dat de longen goed kunnen uitzetten en samentrekken. De infectie en vernietiging van deze pneumocyten verstoren de normale uitwisseling van zuurstof en kooldioxide, wat leidt tot ademnood en mogelijk levensbedreigende complicaties.

Naast ademhalingscellen kan het Spaanse griepvirus ook andere orgaansystemen aantasten, zij het in mindere mate. In sommige gevallen bleek het virus systemische betrokkenheid te veroorzaken, wat leidde tot schade aan organen zoals het hart, de nieren en de hersenen.