Hand-, voet- en mondziekte wordt niet veroorzaakt door bacteriën, maar door virussen. Concreet wordt het veroorzaakt door verschillende stammen van het coxsackievirus, een type enterovirus. Deze virussen komen het lichaam binnen via de mond of de luchtwegen en vermenigvuldigen zich vervolgens in het maag-darmkanaal en de keel. De infectie verspreidt zich doorgaans door nauw contact met iemand die al geïnfecteerd is, vaak via lichaamsvloeistoffen zoals speeksel of vocht uit blaren op handen en voeten.