Folliculair lymfoom (FL) is een type non-Hodgkin-lymfoom dat ontstaat uit abnormale B-cellen in de lymfeklieren. Het wordt gekenmerkt door de aanwezigheid van neoplastische follikels, dit zijn clusters van getransformeerde B-cellen omgeven door een mantel van normale lymfocyten. Hoewel FL over het algemeen indolent is en langzaam groeit, kan het uiteindelijk veranderen in een agressievere vorm die bekend staat als diffuus grootcellig B-cellymfoom (DLBCL).

Gentherapie is een innovatieve behandelaanpak die tot doel heeft de genetische afwijkingen die verantwoordelijk zijn voor de ontwikkeling van FL te richten en te corrigeren. Door functionele genen te manipuleren of te introduceren, probeert gentherapie de normale cellulaire functie te herstellen, tumorceldood te induceren, de immuunrespons tegen kankercellen te versterken of de micro-omgeving van de tumor te moduleren.

Eén veelbelovende strategie bij FL-gentherapie omvat het richten op de translocatie t(14;18). Deze chromosomale herschikking versmelt het BCL2-gen van chromosoom 18 met de locus van de zware keten van immunoglobuline (IgH) op chromosoom 14. Het resulterende fusiegen, BCL2-IgH, leidt tot de overexpressie van BCL2, een anti-apoptotisch eiwit dat geprogrammeerde celdood remt. Deze ontregeling bevordert de overleving van FL-cellen en de resistentie tegen chemotherapie.

Een gebruikelijke gentherapiebenadering voor FL richt zich op de introductie van een chimere antigeenreceptor (CAR) T-celtherapie. CAR T-cellen zijn gemanipuleerde T-cellen die een synthetische receptor tot expressie brengen die een specifiek antigeen op kankercellen herkent. In FL zijn CAR T-cellen ontworpen om zich te richten op het CD20-antigeen, dat tot expressie komt op het oppervlak van B-cellen, inclusief FL-cellen.

De gemanipuleerde CAR T-cellen herkennen en binden zich aan het CD20-antigeen op FL-cellen, waardoor de activering van de T-cellen wordt geactiveerd. Eenmaal geactiveerd, geven deze T-cellen cytotoxische moleculen vrij, zoals perforine en granzymes, die apoptose of geprogrammeerde celdood in FL-cellen induceren. Deze gerichte aanpak elimineert selectief FL-cellen terwijl normale cellen worden gespaard.

Een andere gentherapiestrategie voor FL omvat RNA-interferentie (RNAi). RNAi maakt gebruik van korte interfererende RNA-moleculen (siRNA) om de expressie van specifieke genen tot zwijgen te brengen of te onderdrukken. In FL kan siRNA worden ontworpen om zich op het BCL2-gen te richten, waardoor de productie van het anti-apoptotische BCL2-eiwit wordt verminderd. Deze aanpak heeft tot doel apoptose te herstellen en de gevoeligheid van FL-cellen voor chemotherapie of andere behandelingen te vergroten.

Bovendien worden gentherapiebenaderingen onderzocht om de micro-omgeving van tumoren in FL te moduleren. Dit omvat het introduceren van genen of genetische modificaties die de interacties tussen FL-cellen en hun omringende immuuncellen en stromale cellen veranderen. Door het immuunsysteem opnieuw te onderwijzen of de micro-omgeving te wijzigen, kan gentherapie de antitumorale immuunresponsen versterken en de behandelresultaten verbeteren.

Gentherapie biedt aanzienlijke mogelijkheden voor de gerichte en effectieve behandeling van FL. Door specifieke genetische veranderingen te manipuleren of de micro-omgeving van de tumor te moduleren, kunnen gentherapiestrategieën tumorceldood induceren, de immuunbewaking verbeteren en de patiëntresultaten verbeteren. Verder onderzoek en klinische proeven zijn echter nodig om de benaderingen van gentherapie te optimaliseren, veiligheidsproblemen aan te pakken en de werkzaamheid op lange termijn bij FL-behandeling te garanderen.