De doodsoorzaak van Raffaello is onzeker, maar algemeen wordt aangenomen dat hij aan koorts stierf. Hij werd ziek in 1520 na een dag intensief werken in het Vaticaan. Hij stierf op 6 april 1520, op 37-jarige leeftijd. Sommigen geloven dat hij stierf van uitputting, terwijl anderen geloven dat hij mogelijk vergiftigd is. Er is geen definitief bewijs om beide theorieën te ondersteunen.